早期海马保护性预防性脑放疗对局限期小细胞肺癌患者神经认知功能的影响：

一项多中心Ⅱ期试验(SAKK15/12)

审校：袁梦王健仰

摘要

目的：评价早期海马保护(HA)预防性脑放疗(PCI)治疗局限期(LD)小细胞肺癌(SCLC)对患者神经认知功能(NCF)的影响和临床结果。方法：在一项II期试验中，LD-SCLC患者在第二个周期化疗及胸部放疗的同期接受HA-PCI。所有患者在基线、HA-PCI后6周、6个月和12个月进行客观NCF测试。NCF测试包括修订版霍普金斯语言学习测试、控制性口语词汇联想测试和连线测试(TMTAB)。主要终点是HA-PCI后6个月时的NCF下降情况。假设无NCF下降的患者比例≤30%定义为未达到研究期望。次要终点包括无脑转移生存期(BMFS)、总生存期(OS)和同步治疗的安全性。结果：在参与试验的44例患者中，38例患者在HA-PCI后6个月进行了NCF评估。6个月和12个月时，可评估患者中无NCF下降的比例分别为34.2%(90%CI:21.6-48.8)vs.48.5%(95%CI:30.8-66.5)。中位随访时间为13.2个月(95%CI:12.6-14.1)。12个月时，BMFS率为84.2%，OS率为87.7%(95%CI:73.0-94.7)。4例死于SCLC,1例死于呼吸衰竭，1例死于出血，1例死亡原因不明。最常报道的≥3级急性不良事件包括贫血(21.4%)、发热性中性粒细胞减少症(19.1%)和疲劳(14.3%)。结论：早期HA-PCI治疗后6个月和12个月时，无NCF下降患者比例似乎并未改善，并且与序贯PCI治疗(无HA)患者的观察结果相似。早期HA-PCI治疗LD-SCLC是可行的，在经选择的人群中观察到具有前景的BMFS和OS。

研究背景：

约60%的SCLC患者最终发展为脑转移。一项meta分析显示，对于化疗和胸部RT(tRT)应答良好的LD-SCLC患者，接受预防性脑放疗(PCI)可以降低其脑转移风险并提高生存率。因此，治疗指南推荐这些患者进行PCI，首选剂量为25Gy分10次完成。然而，只有大约一半对初始治疗应答良好的LD-SCLC患者接受了PCI，主要是由于担心神经认知毒性。一线PCI可治疗亚临床脑转移，并可增加化疗药物对血脑屏障的穿透性。一项小型II期试验表明，与联合治疗后再进行PCI治疗相比，早期PCI可能更有效地降低LD-SCLC脑转移风险。另外两项在LD-SCLC化疗开始前应用PCI的II期临床试验也发现了类似结果。PCI可能与神经认知功能下降(NCF)相关，这需要与降低脑转移发生率相权衡。

放疗技术的进步使得PCI时避开海马体成为可能。海马体对巩固新记忆能力十分重要，海马保护性PCI(HA-PCI)可能减少辐射引起的记忆丧失。在SCLC中很少观察到海马体和海马体周围区域的转移病灶。在放射治疗肿瘤工作组(RTOG)试验中，只有4.5%的患者在海马区域出现转移，与历史对照组相比，研究者发现其在降低记忆丧失方面的结果更好。该II期临床试验的目的是研究早期HA-PCI(第二周期化疗和tRT同步治疗)在12个月内对NCF的影响。

方法：

这项开放标签、多中心、前瞻性II期试验(SAKK)纳入了来自瑞士9家中心的患者。入组患者均为经组织学或细胞学证实为LD-SCLC。

所有患者在第2周期化疗时接受HA-PCI，总剂量为25Gy，分10次完成，每日一次，并与tRT同时进行。临床靶体积(CTV)的定义为包括椎板和脊髓在内直至第二颈椎椎体的全脑组织。计划靶区(PTV)被定义为CTV外扩2mm，不包括海马回避区。根据RTOG图谱定义海马和海马回避区(海马+2mm的三维边缘)。海马体的剂量限制为D98%≤10Gy和Dmax≤10Gy，并且至少95%全脑接受规定剂量的95%。化疗方案为依托泊苷+顺铂或卡铂，每21天一次，4-6个周期。tRT的总剂量为45Gy，每天两次，每次分割剂量为1.5Gy，或60Gy，每天1次，共30次，每次剂量为2Gy。

所有患者在开始HA-PCI前(基线)、完成第一个周期化疗后、HA-PCI后6周、6个月和12个月进行NCF测试。NCF测试方法包括测试语言学习/记忆的修订版霍普金斯语言学习测试(HVLT-R)、测试语言/言语流畅性的控制性口语词汇联想测试(COWAT)以及测试视觉搜索、浏览、审阅速度、思维灵活性和执行及控制功能的连线测试(TMTAB)。

主要终点是HA-PCI后6个月时的NCF下降情况。NCF定义为，每位患者行自身对照，与基线相比，6个月后在任何一项神经认知测试中的得分降低了一个标准误。次要终点包括无脑转移生存期(BMFS)、总生存期(OS)、不良事件(AEs)、生活质量、心理压力和个体认知测试评分(HVLT-R、COWAT、TMTA和B)的下降情况。

结果：

年8月至年11月，共入组44例患者。2例患者因为没有接受化疗而被排除(图1)。42例可评估患者的中位年龄为62.5岁(范围：34-75)。

图1.匹配流程图

神经认知功能结果：在42例可评估的患者中，38例可进行主要终点的评估(3例患者基线时TMTB测试无效，1例患者死亡，图1)。6个月时，13/38例(34.2%，90%CI:21.6-48.8)患者NCF未见下降(图2)。大多数经历NCF下降的患者(25/38)，发生1种(n=12；48%)或2种(n=5；20%)测试评分下降。HA-PCI后6周，11/39例(28.2%；95%CI：15.0-44.9)患者的NCF未见下降；HA-PCI后12个月，16/33例(48.5%；95%CI：30.8-66.5，图2)患者的NCF未见下降。

图2.HA-PCI后6个月和12个月，每个测试或任何检测均未下降的患者比例

临床结果：为期12个月的随访期间，有3例患者(7%)出现脑转移。所有脑转移病灶均位于海马和海马回避区之外。6个月和12个月的BMFS率分别为97.6%和84.2%(图3)。中位随访时间为13.2个月(95%CI:12.6-14.1)，1年OS率为87.7%(95%CI:73.0-94.7)。

图3.无脑转移生存期

讨论：

该研究是首个评估LD-SCLC患者接受化疗和tRT同步联合早期HA-PCI治疗后NCF的前瞻性临床试验。该队列中，主要终点的90%CI的下限低于30%(零假设)，这表明零假设不能被拒绝。因此，未达到主要终点。以RTOG试验25Gy组的疗效结果作为参考，该试验报道PCI后6个月和12个月，分别有30%和38%的患者未见NCF下降。本研究中，这一比例稍高，6个月和12个月时分别有34%和49%的患者未见NCF下降。对此，仍不能确定该研究中NCF未下降患者比例稍高是否与保护海马体相关。未达到主要终点可能是由于早期PCI引起血脑屏障的改变，致使化疗相关NCF损伤增加，从而破坏了HAPCI的保护潜力。

既往研究对PCI前及PCI后无脑转移SCLC患者的认知功能评分进行比较，发现PCI后无持续性神经认知恶化。最近的一项研究显示，化疗序贯PCI治疗后3个月出现神经心理缺陷，并伴有明显脑部特殊结构改变。海马保护可能降低脑部放疗对神经心理的负面影响。然而，一项III期临床试验的初步结果显示，在局限期和广泛期SCLC中，单纯PCI与HA-PCI进行对比，两组在HA-PCI后4个月和8个月的HVLT-R神经认知下降没有显著差异。

结论：

早期HA-PCI治疗后6个月和12个月时，无NCF下降患者比例似乎并未改善，并且与序贯PCI治疗(无HA)患者的观察结果相似。早期HA-PCI治疗LD-SCLC是可行的，在经选择的人群中观察到具有前景的BMFS和OS。

参考文献

IntJRadiatOncolBiolPhys.Jun1;(2):-.

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