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血管内皮损伤和功能障碍是以动脉粥样硬化为代表的众多血管疾病的始动因素。与此同时，诸如支架置入等治疗操作亦会对血管内皮造成损伤，加重损伤局部内膜增厚和管腔狭窄。既往被广泛认为是内皮祖细胞的CD34+细胞，由于其潜在的向内皮分化和促血管新生作用，被大量临床试验用于心血管疾病的干细胞治疗，然而其疗效仍不理想，涂布CD34抗体的“内皮祖细胞捕获支架”由于其靶病变失败率升高等问题大大限制了其临床应用。

年9月3日，来自上海医院心内科、心血管发育与再生医学研究所张力教授和浙江大医院徐清波教授团队在CirculationResearch上发表了题为“NonboneMarrowCD34+CellsAreCrucialforEndothelialRepairofInjuredArtery”的研究论文，以单细胞转录组测序结合遗传谱系示踪发现非骨髓来源血管原位CD34+细胞的内皮修复作用。

研究人员首先通过单细胞转录组测序绘制小鼠股动脉单细胞图谱，并在动脉单细胞图谱的基础上，通过流式分选小鼠股动脉CD34+细胞行单细胞转录组测序，解析血管CD34+细胞异质性，发现血管CD34+细胞大量分布于血管外膜间质，少量分布于血管内膜；在占大比例的外膜间质CD34+细胞中，特别鉴定出具有与血管新生相关功能、表达多种干/祖细胞标志的CD34+细胞亚群。

通过构建CD34+遗传谱系示踪小鼠在体追踪CD34+细胞的生理/病理改变，研究人员在动物体内证实了单细胞测序的结果，即CD34+谱系tdTomato+细胞大量分布于血管外膜间质，少量分布于血管内膜。在随后的病理研究中，采用股动脉导丝内膜剥脱模型模拟血管支架置入内膜损伤后的内膜新生过程，通过追踪病变后的内膜修复和再生过程，发现CD34+细胞大量参与导丝拉伤内膜剥脱后的内皮修复过程。

进一步地，研究人员通过骨髓移植模型，在CD34+遗传谱系示踪小鼠与野生型小鼠之间行骨髓移植，将双方的骨髓细胞基因型对换，发现被替换成野生型骨髓的CD34+遗传谱系示踪小鼠其再生的内膜依然为tdTomato+，而替换了CD34+遗传谱系示踪小鼠骨髓的野生型小鼠其tdTomato+细胞均为CD45+炎症细胞，即证明了以往被认为是“内皮祖细胞”的循环骨髓来源CD34+细胞只参与损伤局部的炎症反应，而内皮修复则由非骨髓来源CD34+细胞主导。将CD34谱系示踪小鼠与白喉毒素受体转基因小鼠杂交获得CD34-DTA细胞剔除小鼠，通过白喉毒素诱导CD34+细胞的选择性细胞剔除，发现剔除非骨髓来源CD34+细胞加重损伤后的新生内膜厚度，证明CD34+细胞介导的内膜修复在新生内膜形成过程中的重要性。

最后，通过单细胞拟时序发育轨迹分析，研究人员构建了CD34+外膜细胞向血管内皮细胞的分化过程，并鉴定出TGF-β通路和Smad7等影响分化的重要分子。结合单细胞转录网络测序和体外细胞实验，研究人员证实TGF-β通路中的Smad7-pSmad2/3与CD34+细胞内皮分化相关，并受到microRNA-21负向调节。

综上，该研究着眼于心血管干细胞治疗瓶颈，通过解析CD34+细胞异质性和探寻血管损伤后的内皮修复来源，创新性地发现非骨髓来源CD34+细胞修复损伤后的血管内皮，指出既往干细胞治疗，不论是干细胞移植或是细胞捕获支架，其招募的骨髓循环来源CD34+细胞反而加重局部炎症反应，是临床试验失败的重要原因。后续靶向非骨髓来源CD34+细胞促进内皮修复才是优化CD34+干细胞治疗临床转化的合理方向。

该论文的第一作者为张力教授的博士研究生蒋鎏骏，共同第一作者为浙大一院的陈婷医生和张力团队博士生孙厦厦。上海医院心内科、心血管发育与再生医学研究所张力教授与浙大一院的徐清波教授为共同通讯作者。该研究受到国家自然科学基金重点项目、重大研究计划集成项目和面上项目等课题的资助。

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