北京治痤疮医院 http://pf.39.net/bdfyy/bdflx/210312/8740647.html

整理者：琳、三伏里的猴子、唐仙喵喵、张大喵、诚、vivian

编者按：由于群内答疑时病友提供的资料不是很全面，所描述的与实际病情很可能有差异，所以群内答疑的医生只是根据现有掌握的资料和经验提出的一个治疗建议，并不是医嘱，最终治疗仍需以主治医师来确定。

专家介绍

问题一

群友提问

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叶峰主任回复

这个女患者61岁，她的几个问题也非常典型。第一个问题，病理类型是鳞癌，但是癌胚抗原是升高的，而且一二三线靶向药会有效，大家有没有觉得很奇怪？鳞癌的肿瘤标志物并不是癌胚抗原，癌胚抗原升高，往往是腺癌，这是第一。

第二个问题，鳞癌的病人吃EGFR靶向药的有效率是非常低。在之前，我们曾经有鳞癌的病人做过一个临床试验，给病人做过大范围的基因检测，发现EGFR突变的，居然都是病理误诊，患者先天是一个腺癌或者腺鳞癌，是由腺癌往鳞癌中转化的，她才有EGFR突变。所以我们首先考虑的是有没有可能把的标本借出来看一看，到底是腺癌还是鳞癌。

今天我们在群里面大量探讨的问题都是该如何治疗，但我们一定要知道，只有正确的诊断才会有正确的治疗。诊断一旦出现错误，后续所有的治疗都是建设在沙滩上的大厦，不可靠的，甚至可能是错误的。

除了诊断问题以外，该患者总体说来治疗是比较顺利的，是缓慢进展的，所以，这比较符合是一个低度恶性的腺癌，而且转移部位是脑和骨骼。腺癌容易转移到脑和骨骼，鳞癌容易局部侵犯、淋巴结转移，我们一定需要知道大量的肿瘤治疗基础知识，才可以对现有的资料来进行挑战。

随后进展后治疗是什么方案？是艾默坤。艾默坤是一个抑制骨细胞的，但艾默坤是非医保用药，在这个用药过程中，有医保唑来膦酸可以使用现在还有地舒单抗可以选择，对于骨转移的，我们认为优选医保内的药品，当医保没有一个很好的报销的情况下，我们可以选择像地舒单抗这类药物。

除了诊断问题，第二个问题，就是用百泽安加吉西他滨，治疗不耐受，该患者就停下来了，停下来以后，她用的是什么方案呢？我们看一下，她用的是百泽安加奥希替尼，我不知道这个方案是谁给她推荐的。

PD-1联合三代TKI（奥希替尼）

是被证明有毒性的方案！

早在年，我们就发现PD-1联合三代TKI的治疗，会产生剧烈的毒性，联用的人中超过一半因间质性肺炎及其它原因，被迫终止临床研究。早在六年前，全球所有的PD-1联用奥希替尼的临床试验就全部暂停了。但是非常遗憾，这位患者用的是PD-1加奥希替尼来治疗，就算她是腺癌有TM突变的，也不应该用这种方案。

任何治疗，我们不知道疗效会怎么样，是未知的，但我们一定要紧守一条底线，那就是安全性。没有安全，没有毒性的可控，任何治疗，我们都不应该去轻易尝试。该患者说，她怕化疗反应大，所以她用的是免疫加靶向，治疗以后，现在患者还有非常疼痛的症状，所以建议该患者：马上暂停奥希替尼，或者暂停百泽安。

目前该做什么治疗呢，她是个非常标准的EGFR突变缓慢进展以后，出现的耐药性进展，我们认为下一步应该做基因检测。如果检测出驱动基因有TM、CMET、RET、其它共突变，我们按照靶向治疗。如果没有的话，PD-1联用一个低毒性的方案治疗，可以病理先搞清楚，如果是腺癌，培美曲塞哪里会有太大的反应呢？

所以建议这个患者：（1）年的病理检测，去重新做一下。（2）现在做一下活检和基因检测，再决定下一步。不可以再用历史上已经证明不允许一起使用的药物、已经具备极大毒性反应的药物，所以我们希望在联用的时候要有更多的知识、更多了解。谢谢！

问题二

群友提问

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王淳阅主任回复

我们看到这是一个68岁的老年男性，现在患者是肺腺癌，既往是驱动基因阳性，LR突变，二线是奥希替尼耐药的情况。最近的7月份的CT报告是肺部肿瘤增大到39毫米，伴有双肺多发的磨玻璃影和右肺门和纵膈的一些肿大的淋巴结，还有胸腔积液。

我们要再明确一下：就是他现在的进展，到底是只有局部肺部的这个肿瘤病灶进展？还是说除了肺部的病灶之外，那些肺门和纵隔的淋巴结也有进展？因为这个对他下一步治疗还是比较重要的。

如果只有一个肺部病灶的进展，那我们可以考虑在原来奥希替尼的基础上，再加用局部治疗，比如说肺部的肿瘤可以做消融或者是放疗，奥希替尼还可以继续保留。如果说除了肺部的病灶，其他的一些肺门淋巴结还有胸腔积液都有明确的进展，这个时候只靠放疗等这些局部治疗手段，就比较难控制了，在这种情况下，可能还要加用化疗。

那么选标准化疗方案，还是含铂双药，也可以考虑联合贝伐单抗。具体这个药物怎么选择，还是要看一下病人的体力情况。如果对于体力状况好的病人，我们还是建议，如果能耐受，要上含铂双药的治疗。如果体力状况不好，可以考虑培美单药加上贝伐。

如果病人的肝脏病灶、脑部病灶在控制稳定的情况下，我的意见是奥希替尼也可以保留。因为奥希替尼副反应还是比较小的，安全性也比较好的。或者，可以在4~6个周期的含铂双药化疗之后，再把奥希替尼加上；如果是培美单药的话，我觉得保留奥希替尼是可以的。

问题三

群友提问

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叶峰主任回复

这个病例我来说两点，第一个是年诊断肺癌，是非常经典EGFR突变的晚期非小细胞肺的非鳞癌，我们称为腺癌。治疗到现在患者的问题是，这一次治疗后，症状非常的严重，早上起来脸肿、有血尿、有一点点痰等，状况很不好，用的方案是K药加培美加贝伐。这例病人跟上例病人非常像，那么EGFR突变阳性的肺癌，耐药以后的免疫治疗该怎么用？

奥希替尼耐药后也不能立刻使用免疫

上例病人联用出现了很大的反应。这一例病人同样如此，EGFR泰瑞沙（奥希替尼）耐药以后，她的选择直接上免疫加贝伐加培美。刚才已经说过这个不可以联用的问题，而奥希替尼用完以后立刻使用k药的毒性，虽然不像同时使用时那么高，但毒性也达到30%。在标准临床使用的时候，奥希替尼耐药以后，我们会有2~4周的洗脱期，再来用K药才能规避这个毒副反应。

患者毒性反应大，所以暂时不用K药，就用培美联合贝伐，待洗脱期结束以后，再来决定要不要用k药。这时可以考虑先做下PD-L1检测，再来帮助我们使用K药会更好，这是关于她的第一个问题。

第一个问题，报告显示顺式突变。现在已经很少有顺式突变，为什么呢？因为所谓的顺式突变是我们一线使用EGFR-TKI后，会产生TM突变，TM耐药后，才会产生CS突变，才会有顺式反式的区别。而今天相对较少有人去一线使用一代TKI后使用三代，在这种情况用完三代TKI，就没有TM突变，也就不会产生顺式跟反式了，先用一代再用三代，产生顺式的概率只有5%左右。但如果确定是顺式突变，她是可以再去使用泰瑞沙加上易瑞沙，三代加一代的。

因为这个情况顺式的CS对一代药敏感，它与易瑞沙的结合的是EGFR的可变区域，它与泰瑞沙结合的是EGFR的不可逆的区域，两者结合有它一定能够控制的，这就是能够回答她基因检测是顺式的问题。

胸水组织检测优于血液检测

但是我们要提出问题了，该患者抽了胸水，但为什么做血液基因学检测而不去做胸水检测？如果确实担心组织学活检，给她造成创伤等等，但抽胸水可以做基因检测的，就不要去做血液检测，在该患者的基因检测中丰度是有1%，在今天用液体检测，我们加大深度加大检测标准的时候，1%你往往会看到EGFR阴性表达的结果，会有假阳性的出现，所以说能够用胸水组织学，建议不要去做血液学检测，这是回答第二个问题。

最后一个问题，患者想用布加替尼加爱必妥，这个方案治疗三代TKI顺式和反式有一些临床研究，但是仍然建议在组织学检测完再使用。布加替尼加爱必妥，通过爱必妥来消减细胞膜表面EGFR，再用布加替尼跨EGFR和TKI小分子治疗，确实对一小部分人有效，但临床一般不采用。我们判断方案是否有效的标准是什么？要看同时能够使用药物的对照是什么。对照对手是标准治疗多西他赛，目前这种方案不如单独使用多西他赛，或者不如培美加贝伐，所以建议布加替尼加爱必妥这个方案暂不使用，已经使用的培美加贝伐的继续使用，最后加上布加替尼。

针对这个方案一般医生建议卡铂加培美加贝伐，虽然很多患者朋友们认为卡铂的毒性大不愿意使用，但卡铂AUC低剂量是联合方案中不可或缺的一点。

问题四

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王淳阅主任回复

感谢提问，我来回答sophia女士的病例。她病程从年到现在已经是非常长了，其实很不容易。整个用药过程，从医生的角度来看是比较激进的治疗，用了很多临床实验的新药，与外面自己单独购买的一些药，从她病例里面看到，从年至今，出现两个部位的问题，一是肺部有缓慢增大的进展趋势，现在肺部主要靠服用奥希替尼毫克，毫克这个剂量是如何服用的暂且不知，勉强维持肺部增大趋势不明显。

另外一个是脑膜转移的问题，她现在是奥希替尼联合，剂量都比较大，来控制这个脑膜的情况。她提出的问题是下一步是否考虑化疗联合靶向治疗，能否考虑培美联合和？我觉得，现在要具体看一下最近肿瘤的情况，是肺部进展还是脑膜的情况进展？

因为她整个病史是比较长的，我们可以推断这个病人的肿瘤本身可能是缓慢进展的，如果说肺部有进展，可以考虑要不要加用一些局部治疗，比如说射频消融或者是放疗。脑膜的情况进展，我们建议她再做一下基因检测，选择脑脊液做检测。如果有耐药的话，耐药机制是什么？还有后面要怎么联合化疗药，单用化疗药对脑膜控制效果可能还是有限。

我们还有一个选择是鞘注化疗药。鞘注像培美曲赛等药物，直接将药物给到脑脊液中，对于脑膜转效果是会更好的。我们现在病房里面也有一些病人，前面多线治疗之后，出现脑膜的情况，我们现在采用给患者植入Ommaya囊，然后鞘内注射培美的治疗，患者脑膜的症状控制还是不错的。

如果后续真的出现系统进展的情况，我们化疗是可以考虑的，但是像她白细胞常年只有2~3，化疗还是有风险，因为病程这么长估计病人体力状态不会特别的好。后续我们如果要上化疗的话，化疗的同时最好停服奥希替尼，我们再上含铂双药；如果继续服用奥希替尼，我建议联用培美单药就够了。

主要就是这些建议。患者如果很久没有复查、没有做基因检测，还是尽量把这些资料与检查再完善一点，对她后续治疗定方案也是有帮助的。

问题五

群友提问

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叶峰主任回复

患者是EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺腺癌，之前吃靶向药一直很有效。后续过程中，她吃了一代二代三代，做了培美化疗，后来还吃了、等一系列药物。患者做完CT发现全身都转移了，状况评分非常差，目前医生不建议做化疗。

那么，在EGFR突变阳性出现了病灶进展、营养状况很差的情况下，我们该怎么进行处理呢？我们要明确诊断,不能够吃饭的原因是什么，如果考虑是脑膜转移，CT又没法发现的话，我们该怎么诊断病情呢？

怀疑脑膜转怎么办

第一个方面，首先我们要做磁共振加增强，加上专门针对脑膜的FLAIR选项，这个是目前诊断脑膜转移比较标准的操作，但第三步FLAIR选项，经常很多人没有做，要提醒医生。

第二个方面，一旦出现了脑膜转移，要找有经验的医生看，很细微的病症是能够被我们识别出来的。随着今天学科细化越来越多，很多临床医生并不能够准确看到脑膜转移，医院病人太多了，医生每天要看数以百计核磁共振片子，经常只看病症很明显、很大的部位，有些脑膜转并不一定能被及时发现。所以脑膜转移诊断第一步，要找有经验的医生仔细看，很多脑膜转移都是可以被发现的。

第三个方面，必要时我们还建议做脑脊液的穿刺活检，这个用于诊断脑膜转移的准确率非高。做好以上这三个方面，是能够帮助我们诊断是否发生了脑膜转移。如果是因为脑膜转移导致状况太差的话，我们会有一系列治疗脑膜转移的办法。

除了刚才说的、，脑膜转移后，我们科现在可以做哪些治疗？我们会在患者脑部植入一根管，然后培美曲塞20毫克进行鞘内注射。现在王博士手上就有几个这样的病人，我们植入一个囊（OMMAYA囊），在全国都算比较新的做法，而且很多病人都取得了比较好的效果。

很多人说，为什么不是培美曲塞10毫克鞘注呢？培美曲塞我们平常给毫克，你只用10毫克，只注射1%的剂量，怎么会有效？另外，你长期注入腰穿，病人哪能受得了？植一根管进去的话，是可以长期注入，帮助我们脑膜转患者鞘注。

这位病人还有一个很大问题，就是基因检测一定是动态活检的。在强大的靶向治疗压力下，肿瘤一定会出现大量变化，从而导致一系列突变、转移等等。病人除了一开始检测完整，这么长一段时间中，我没有看到一个检测的情况。检测会很困难吗？不会啊，你看最后描述皮下结节很多，发展很快，就是用注射器在皮下穿一针去做检查，都可以看到情况的。

所以我们碰到脑膜转移，如果不能做化疗，那么唯一选择就是靶向治疗。但靶向治疗没有做检测，我觉得这位病人可以做起来，判断耐药机制以后，再来决定下一步策略，比如CMET、CS等一些方法。主要在诊断和检测这方面，一定要再加强。

问题六

群友提问

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王淳阅主任回复

这位病人患肺腺癌，ALK阳性，有胸膜转移，有脑转移，想问问是否需要颅脑放疗，什么时候放，要怎么放。因为我是肿瘤内科专业，我觉得还是需要咨询一下放疗科医生，让他们看一下片子。现在我们看到是一个多发肿块，小脑半球双侧额叶，左侧顶叶还有丘脑，这些全都有病灶。在这种情况下，有没有可能用伽马刀，一个一个把它们打掉。如果不能用的话，可能只有做全脑放疗了。

我们知道ALK阳性病人生存期还是比较长的，全脑放疗之后，可能会有一些后遗症，会对病人的生活质量有影响。如果说只能做全脑放疗，我们先看一下阿来替尼到底能不能控制他的脑转移。如果能控制的话，全脑放疗能往后推就尽量往后推。我建议现在如果没有明显头晕头痛症状，可以阿来替尼吃到一个月，再复查一下脑核磁共振情况，看有没有好转。如果有好转，那我们就密切监测，把放疗稍微向后推一下。

关于ALK检测问题，它的丰度可能和检测方法还有标本处理有关系，比如手术标本，胸水标本等，都有关系的。所以说，靶向药物的效果会不会更不好或者会更快耐药，我们在治疗中还需要密切监测。

后续再做基因检测的话，像这位病人颈部淋巴结有增大，胸膜有转移，这些都是比较好取标本的部位。后续如果再做基因检测，可以考虑组织活检放在更前面的地方，就是在耐药之后基因检测的时候。

问题七

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叶峰主任回复

这是一位非常年轻的男性，伴有21号外显子LR突变，同时还有Her2扩增。由于Her2扩增服用了凯美纳治疗无效，所以很自然的想到了吡咯替尼。

Her2扩增的治疗

先来解释一下什么是Her2扩增。EGFR就是ERBB1，也叫Her1，Her2也叫ERBB2，所以EGFR是泛Her家族的靶点，经常用的阿法替尼和达克替尼，都是泛Her家族的，既针对Her1也针对Her2。吡咯替尼是乳腺癌治疗中很有名的一个药物。治疗Her2扩增，患者经常会连用吡咯替尼。但事实上，对于Her2来讲，吡咯替尼治疗突变效果比较好，治疗扩增疗效不是非常的理想。

Her2在乳腺癌跟胃癌中是以扩增为主，而在肠癌跟肺癌中Her2是以突变为主的。小分子TKI对突变比较有效。对于Her2扩增有效的药物，肺癌指南里推荐的既不是赫塞汀，也不是帕妥珠单抗，而是TDM-1。现在最火的治疗Her2扩增的药是DS-，我们标准治疗应该是推荐这个药物，但是对患者来说太贵了，TDM-1也贵。那么国产荣昌生物生产的ADC的药物是治疗Her2扩增的，所以对于Her2扩增，我们并不主张马上使用吡咯替尼。

所以对于该患者，第一：我们可以选择使用抗EGFR药物联合ADC药物帮助控制。第二：抗Her2治疗目前所有指南都是获批在二线治疗，并没有获批在一线治疗，一线治疗仍然是贝伐联合培美联合卡铂。所以选用这个方案来做治疗是比较合适的。

第三个问题医生建议尽快做伽玛刀。很多医生进展期会推荐伽玛刀。伽玛刀适应指症是病灶小于三个，最大的肿物不超过三厘米，这是使用伽玛刀的一个指征。

该患者不适合做伽玛刀，因为多发结节，更是适合做全头颅回避海马区的放射治疗。

第四个问题，平常呕吐，是不是有脑膜转移？目前只看到脑转移，并没有看到脑膜转移，暂时还不能判断，先做全头颅放疗完以后，体感变好再进行判断，如果没有好转再考虑是脑膜转移。因为如果体感变好，那么是全脑放疗的作用。体感不好是脑转移造成的，脑转移没有进行有效控制，体感是不会越来越好的，做事情我们希望能够先解决原因。把原因解决后再判断他的病兆，所以先做全头颅放疗，而且副反应并不大，然后再进行后续的治疗。

奥希替尼已经出现了缓慢耐药，同时伴有Her2扩增。奥希替尼治疗效果肯定不好，因为肿瘤它分成了两个驱动基因，一个驱动基因是EFGR，一个驱动基因是Her2，两个都大名鼎鼎的驱动基因，如果只是去处理EGFR，不处理Her2，肿瘤肯定会继续长的，所以奥希替尼加量对于合并其它驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌，并不能控制病情，要联用有针对性的药物，比如一个水桶破了两个洞，你就堵一个洞，另外一个还会继续流。

胳膊疼痛影响睡眠该怎么办？可以考虑对胳膊进行放疗，放疗对治疗疼痛效果特别的好。奥施康定不能口服，可以用外贴。芬太尼是可以带回家贴的，急诊就可以开，带回家贴这没有问题的。

问题八

群友提问

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王淳阅主任回复

关于免疫加上化疗在新辅助治疗的方面，医院正在进行一些临床实验，目前正在进行的是百济的替雷利珠单抗联合化疗的临床实验，现在入组的有几例病人，我们观察到免疫加化疗的降期的效果都还是不错的。因为对于循证医学的证据已经有结果了，肯定是免疫治疗用于晚期4期的病人。

但是我们所有抗肿瘤治疗都是最开始用于晚期，后续会用于新辅助，甚至辅助治疗，但是需要我们先证明它的效果，然后才能在更早期的病人中去应用。所以对于3B期的病人，如果没有免疫治疗禁忌的话，我是觉得可以考虑免疫加化疗用来术前新辅助化疗这样的方案。

由于你们当地没有相关临床研究，你们可以跟主治医生再交流一下，表明你医院，了解到现在有这样的治疗方式，说明你们会主动承担免疫治疗可能会出现的一些风险，这样主治医生会更加接受你们提出的方案。

另外一定要在用免疫之前先排除有没有相关免疫治疗的禁忌情况，比如是否有合并一些结缔组织疾病，以及有没有应用激素的情况，具体还需要主治医生来做评估判断。

问题九

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叶峰主任回复

回答19群这个患者的问题。第一个问题是，EGFR19突变以后，一开始用凯美纳耐药后凯美纳加倍无效，后来用三代的泰瑞沙感觉有效。这个我们就先不用管其他治疗了，下一步继续原方案做治疗，因为效不更方，有效了我们就不怎么去改变。

第二个问题是想问锁骨上有肿大淋巴结1.1×0.5cm，大家对锁骨上淋巴结是怎么认识的，1.1×0.5cm临床上一般是不作为判断有没有淋巴结转移，因为正常人身上本来就有淋巴结。这边是提到两个淋巴结字眼，一个是左锁骨上淋巴结1.9×1.1cm，另外左锁骨上又见到淋巴结是1.1×0.5cm，这两个差距是很大的。这个题目要写清楚，如果是左锁骨上淋巴结是1.9*1.1，我们就认为它有可能是转移，而1.1×0.5cm我们就不认为它是转移了。

淋巴结肿大判断是否为肿瘤？

判断肿瘤的一个淋巴结，它的短径是大于1.0厘米，判断是转移；短径超过1.5厘米，判断是可评价病灶。所以说第一，淋巴结有没有转移，这个是需要做密切观察的；第二，淋巴结如果B超不能判断，比较好判断的是PET-CT，CT有时候都不容易看。淋巴结判断，第一动态评估，第二判断长径，第三必要时候做功能影像学。

关于甲状腺肿，无论甲状腺还是乳腺，大家体检经常看到的是3类结节，3类结节基本上是良性的，不是恶性的；如果是4类结节基本上要穿刺；如果是5类结节，基本上要切掉活检；1类结节和2类结节更不用去管他。所以1类2类不用管它，3类密切监测，4类是要穿刺，5类要活检，因为4类以上恶性度比较高。所以说3类没有什么太大的问题。

就这个患者目前而言，第一效不更方，原方案继续治疗；第二，定期动态随诊复查，必要的时候要加PET-CT判断淋巴结。

另外，肝功能有点高，要不要服易善复？这个易善复没有问题。我们这个一代药和三代药都会有一些肝功能的损伤，那么没告诉我具体值是多少，如果是小于1.5倍以上，我们是可以吃保肝药；如果是大于1.5倍以上，我们可能就建议改用其他的一些药物。

血常规里面，血小板和电解质里钾如何低？血小板低到多少了？8.0以下还是8.0以上，还有血小板要跟动态进行对比，要是小于5的话，可能要打针吃药，比如打rhTPO，打白介素11，艾曲波帕等。

问题十

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王淳阅主任回复

这位患者也是驱动基因阳性的非小细胞肺癌，二线使用奥希替尼，三线培美+贝伐的化疗，之后出现了一个全身多发的进展，当时在取病理就已经发现了一个小细胞肺癌的转化，小细胞肺癌的转化是我们比较常见的奥西替尼使用后的耐药机制之一。

那现在针对这种小细胞转化的标准治疗方案，还没有一个定论，但是我们临床上使用比较多的还是针对小细胞肺癌的化疗方案，比如说像EP或者IP方案，但是我们从临床实验中看到一些数据，就是说即使接受这些方案，但它的PFS可能也不长，后续发生肿瘤进展的一个概率也是比较高的。

那么这位患者，他是在发现小细胞转化之后，情况比较差，没有办法联用铂类，是依托泊苷一个单药化疗，在单药治疗之后也同样出现了骨髓抑制合并肺炎、心衰这样的情况，而且同时是在ICU。那这个时候，化疗肯定是不考虑的，那现在对于安罗替尼，它对于小细胞肺癌来说是一个三线治疗方案，确实目前安罗替尼是一个选择。

因为现在病人还在ICU里面，不知道他现在具体的情况是怎么样的，BNP多，还是比较高，白细胞30，血压75/43，目前还是比较危急的状态，我觉得使用安罗替尼治疗肿瘤，不是一个主要的矛盾，现在主要的矛盾还是要处理感染的问题，因为白细胞30多，这么高，肯定还是有一个感染的因素在里面，还有血压这么低，估计还是感染没有控制的一个因素。那我们目前还是要先把感染和心衰处理好了之后，再进行安罗替尼的一个治疗。

抗感染比较好的方法，还是要结合你目前的病原学检查，如果是肺部感染有没有可能做气管镜，取痰做培养，看具体这个感染的病原是什么，还有血培养里面的病原是什么。针对这个病原再进行特异性的治疗，我们才知道你这个感染到底是细菌感染，还是合并真菌的感染或者其他特殊感染的可能。

安罗替尼真的要使用的话，如果这种身体的情况下非常积极地想要治疗肿瘤的话，还是从最小的剂量，就从8毫克开始，甚至我觉得8毫克可以隔日吃。不管怎样，安全还是第一位的。

总的说来肺腺癌治疗奥西替尼耐药之后这个小细胞转化，它的一个总的生存期，我们之前看到的普遍来说还是比较短的。现在他个人的一般情况又比较差，我觉得治疗是不是要这么积极，家里也可以考虑一下，也考虑一下病人本人的意愿。那我们预计来说，如果根据现在情况看起来还是比较不好，除非感染、血压能够控制。如果不能够控制，我觉得安罗替尼这个药吃或不吃，其实没有很大的一个区别。

问题十一

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叶峰主任回复

这位女同志年龄81岁，治疗已经很局限了，我们不推荐做一些其他后续的治疗。这位患者是气管鳞癌，气管鳞癌是什么？我们都说肺癌长在气管上，把肺癌叫支气管肺癌，而她是主气管，所以她属于一种中央型的肺癌，中央型的气管肺癌就是长在主气管上的。这个病的特点是什么呢？长得不会很大，但是症状很重，压迫到主气管会喘，所以就放一个气管支架，但放气管支架患者可能还不舒服，还会有巨大的咳嗽，所以必须要解决这个问题。怎么解决？既然PDL-1的表达大于50%，那么单药PD-1就够了。好，第一个问题解决了。

第二个问题，用什么样的PD-1？用K药，K药是目前循证医学证据最丰富的。如果K药用完疗效不好，我们可以使用其他的便宜的药。

目前医保腺癌获批的只有恒瑞的PD-1。百济和信达的PD-1，在明年鳞癌、腺癌会有医保适应症，但是显然我们等不及，所以用其他的PD-1也没问题。经济条件好，用K药；经济条件不好，用其他PD-1。

第三个还有没有其他办法？我们科有一个临床研究，皮下注射的PD-1，对PD-L1高表达患者单药打针，连点滴都不用打，在手臂打一针就可以了。以上是关于PD-1的内容，也回答了这个病的诊断问题。

患者问是要做基因检测吗？经济条件好就做，经济条件不好不一定做，因为PD-L1表达已经大于50%。鳞癌可以考虑不做全面的基因检测，就做简单的几个基因检测，然后加上PD-L1检测就够了。而且我建议单药使用PD-1，不联用白紫。

患者问的第三个问题还有没有其他治疗方法？有。除了气管有这个病灶以外，其他地方都没有。80岁手术做不了，因为中央型创伤很大，但可以做放疗，局部的三维适形强调放疗，我就打这个点，也是可以把这个病灶给控制下来的。优先推荐的方法是针对局部的放射治疗，把病灶消灭，然后再决定下一步要用靶向维持还是用免疫来维持。

另外，建议患者把情况写清楚一点：“北肿医生方案：基因检测如PD-L1表达≥50%”，这个‘如‘字，究竟是PD-L1表达大于50%，还是没有做检测只是一种假设？

如果患者没有做检测，那么我建议先做一个放疗，局部放疗不贵且可以医保，范围也很小；第二，针对这个病灶去做PD-1的检测，块钱，然后再去检测EGFR、ALK等少量几个基因的PCR，一个位点块钱，不用做大panel检测。

问题十二

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王淳阅主任回复

这个病人的情况是一个右肺上叶的肺腺癌，LR突变。他主要的问题在于当时确诊时的分期没有明确，到底是否有脑转移、胸膜转移，这个没有明确。确诊时脑部单发，有的认为是良性，有的认为是恶性，当时做的是磁共振片子可以拿给神经外科医生看一下，判断下当初这个病灶究竟是否是脑转移。

从整个治疗的过程中看，在化疗、靶向治疗之后，这个病灶有一个明确的缩小。从我们临床医生的角度会认为，如果是良性肿瘤，在我们治疗的过程中，一般来说是没有变化的，这种逐渐缩小的病灶很可能它最初是一个转移的恶性病灶。

肿瘤分期对他后续治疗的影响非常大。如果脑和胸膜不考虑转移，那肺上的病灶要考虑做根治性治疗。如果考虑转移，那我们现在特罗凯单药治疗，肿瘤还在缓慢缩小这个状态，一般这个时候不加局部治疗，如果我是会采取密切的监测，一旦局部这个病灶有增大的趋势，再考虑把局部的治疗加上去。

LR突变怎么办？

关于LR突变，确实整体的疗效不如19缺失突变。我们知道，在年吴一龙教授在肺癌高峰论坛上提到关于LR突变，我们一般是推荐达克替尼，特罗凯联合贝伐治疗，还有就是凯美纳加倍剂量。所以我们对于一般情况还不错、没有明显的贝伐的禁忌症的，可以考虑把贝伐单抗治疗加上去。

从我的角度还是比较倾向于确诊时脑上的病灶是转移的，目前我们可以考虑把A+T的治疗加上去，等到局部有进展的时候，再加消融或者放疗这种局部的治疗。

问题十三

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叶峰主任回复

第一，关于左下颌淋巴结有没有转移的问题。4月前的所有检查没有提示左下颌淋巴结转移，然后我们做了化疗，如果胸部病灶缩小，往往颌下淋巴结也会缩小。正常情况下在初始化疗时不会产生那么明显的抑制力，各个部位长的是不一样的，所以说这个病人化疗胸部有缩小，虽然之前没有颌下淋巴结，但是我们会认为他之前的病灶已经存在。

我们当时没有针对颌下淋巴结做专门的影像学的CT、核磁、PET等检查，我们只能够从胸部病灶的大小来推算颌下淋巴结到底有没有发生变化，目前推算，可能当时没有注意到的。关于颌下的问题，这是第一个问题。

第二个问题，对侧纵隔淋巴结及左颌下淋巴结。这个问题如果在美国是不存在的，美国对侧淋巴结标准指南上做胸腔镜。但是在中国，为了判断病人是否纵隔转移就去做胸腔镜，指南这么写，在临床实践中未必能很好的执行。如果颌下穿刺都发现癌细胞了，从淋巴结转移路径来讲，我们怀疑对侧的纵隔淋巴结也是转移，这是已经转移到了左颌下了，那就是4期淋巴结了，注意左颌下不是颈部。

你今天问分期如果是3b、3c，我们都不用管对侧淋巴结，而左下颌淋巴结病理会诊就已经是4期了，从淋巴结的路径来讲对侧淋巴结我们怀疑也是恶性。国外指南要做手术，但我们从临床推荐也能判断。

现在又出现了一个问题，颌下淋巴结转移又是晚期，已经暴露了左动脉就不考虑手术，因为手术不可能去切动脉再去修补，所以一开始就制定的这个方案是值得商榷的。

同步放化疗以后联合免疫，就是大家都知道的PACIFIC临床研究，所以PACIFIC方案是这个病人的标准。对于这种PACIFIC的5年的生存率有40%，我们当然希望能够上同步放化疗然后用免疫维持，40%能够长期生存是慢性病。

如果没做PET-CT，现在做PET-CT，PET-CT结果显示全身没有其他转移，就只有颌下淋巴结转移4期，从临床入组条件来看不能入组，但实践中没有出现远处转移，仅仅多了颌下，从我个人而言，不符合指南的话来讲，局部放化疗，再加上左颌下治疗，也许是我们实现慢病控制长期生存的一个方法，所以说我觉得可以考虑使用PACIFIC的模式，并不要完全放弃化疗。

生存时间的问题，我刚才通过PACIFIC已经回答了，如果通过这种方式能够维持40%的5年生存。内科用药，现在放弃手术了，我们说一开始就应该放弃手术了。颌下淋巴结发现进展，结合胸部病灶，我们推测出它原来就存在的。治疗方案病灶有缩小，我们怎么样呢？效不更方，原方案继续使用，但是现在已经到了不能够放弃放疗的时候了，可以考虑做放疗。

那么大家可能说同步，但目前证据暂不支持放疗同步进行免疫治疗，放疗可以联合铂类，建议放疗联合铂类以后再免疫维持治疗，观察一下，必要的时候加上局部治疗手段，虽然并不完全吻合指南的推荐，但也许是我们追求长期生存的可行之路。

问题十四

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王淳阅主任回复

这位病人是一位已经被明确诊断的晚期肺腺癌患者，但目前我能看到的资料只有年5月做的一个PET-CT。从5月到现在已经两个月了，这期间是否有接受过什么治疗？还是只进行了一些脱水降颅压的治疗？目前我的意见和您当地医生的意见一样。肺腺癌首先还是应该做基因检测，明确是否存在一些驱动基因，有没有可能接受靶向药物治疗。

我不清楚没有做基因检测的原因是什么。目前这位患者因为全身多发转移，所以提取检测所需的组织标本应该没有问题，最好是再抽一下胸水，能做基因检测的话最好还是要做一下。如果是出于经济方面的考量，可以咨询有没有相应的临床实验可以免费做基因检测，像医院前段时间就有一些试剂盒的临床实验，可以免费做组织或者血液的基因检测，长沙当地应该有挺多资源的。

目前的治疗方案，由于他脑水肿的症状也比较重，通常可以考虑贝伐。但我看到他的诊断里面有个房颤，不清楚房颤的具体情况，是否存在明显的血栓问题，涉及到贝伐的一些禁忌症，需要当地医生协助判断。

在明确多发脑转移、且颅高压症状比较严重的情况下，头颅的放疗是可以考虑的，再加上贝伐进行脱水治疗，对缓解脑转移的症状还是会有一些帮助的。

全身的治疗方案还是需要等到基因检测结果出来再考虑。如果真的不想做基因检测，从医生角度来说一般会建议化疗，比如培美曲塞这个药物，它的毒性还是比较小的。

主要就是这些，我觉得完善检查肯定是第一位的。

问题十五

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叶峰主任回复

这是个比较简短的问题，就是一个可手术切除的肺癌患者，术后做了一个疗程的化疗，之后因为存在靶点突变，改为服用凯美纳，这是个非常标准的方案，属于一个临床研究项目EVIDENCE。术后用凯美纳或者奥西替尼维持，已经是很明确的标准方案。但这个患者身上有三个跟别人不一样的地方，我们来分别说一下。

肺癌彻底切除后无需术后放疗

第一个问题是纵膈放疗，去年开始已经明确了对于可手术切除的肺癌，包括纵膈淋巴结转移的这类患者，在彻底手术切除之后，是无需接受术后放疗的。放疗在术后治疗中的地位，已经在去年6月份从全球各大指南中被正式删除，包括美国的NCCN指南、欧洲的ESCO指南，以及中国CSCO指南。所以是不是要做放疗这个问题是值得我们考虑的。

第二个问题就是基因检测，如果是单纯的EGFR19突变，术后辅助凯美纳是没问题的，但这位患者存在共突变。EGFR19最常见的共突变就是TP53，而它会导致疗效有时候不那么好。

抑癌基因TP53

我们可以先聊聊什么叫TP53。通常我们把基因又分成癌基因跟抑癌基因，EGFR、ROS1是癌基因，TP53、RB1这些属于抑癌基因。抑癌基因的失活，会导致容易耐药以及癌细胞增殖转移速度的增快。单独的一个抑癌基因的改变，是很难成为驱动基因。

瞄准TP53研发的药物有很多，我们为了攻克它做了很多努力。但目前因为它先天的几个特性，第一个它属于抑癌基因，第二个它的靶点成药性很难，它是一个圆滚滚的基因，没有一个契合物接入进去。所以在过去的三四十年中，我们做了无数次的研究，但目前为止关于TP53还没有药物进入二期临床研究。虽然从30年前起我们就在针对TP53做成药制药、临床用药的研究，甚至比EGFR研究还要早，但很遗憾，现在结果并不是非常理想。

第三个特性是，如果TP53同时伴随出现RB1基因的阳性，这在诊断上可能会是一个信号，提醒我们有可能会是小细胞肺癌。TP53是容易发生小细胞表型转化的一个重要标记物。所以TP53加上EGFR19突变，我觉得加上凯美纳是可以的，但未必需要联用TP53的治疗了。

第三个问题是，手术切完对侧又长出一个5毫米的结节。其实目前5毫米结节很难判断它到底是不是转移和复发，不管是不是增强CT，正常5mm的结节，它的血管和其他征象都还没有形成。所以5毫米的病灶唯有通过动态观察才能够判断。不管找哪个医生，他都很难去判断出它到底是良性的还是恶性的。因为目前的CT扫描通常是5毫米的薄扫，这是一种断层扫描，扫在病灶的不同部位大小也不一样，比如扫在病灶顶部可能就是0mm，扫在中部就可能是5mm。

因此在5毫米的薄扫范围内，有时候是5mm，有时候是1mm，有时候甚至是0mm。所以5毫米以下的病灶我们很难判断它的良恶性，只能建议再次复查。如果小结节涨到8毫米，初步判断可能是恶性那么可以做个穿刺；如果担心做手术反应大，可以做SBRT立体定向放疗，当然也可以选择射频消融去控制病灶。总之，我建议3~6个月复查，并且选择低剂量螺旋CT就可以，没必要做常规CT扫描。

问题十六

群友提问

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王淳阅主任回复

这位病人是一个40岁的女性肺腺癌患者，基因检测是ALK阳性。现在的情况是二线治疗之后，于年4月开始出现脑转移瘤的进展，主要是是位于枕部的多发转移，同时伴有脑膜转移，并出现了语言表达不清的症状。已经换用劳拉替尼治疗三个月，现在的主要症状是手脚水肿和膝关节下蹲困难。

我觉得首先要明确下这两个症状是否和肿瘤相关。因为脑转移本身不太会引起外周水肿，以及膝关节疼痛这些症状。所以膝关节疼痛到底是由于局部肿瘤进展，还是其他原因造成的？建议进一步完善检查，明确是不是真的只有大脑病灶进展，而其他地方没有问题。

至于目前是否需要做全脑放疗，以及劳拉替尼要不要继续吃？临床上有两个原则：一个叫“效不更方”，另一个是要尽量把比较好的、副作用较小的药用到前面去。既然现在劳拉替尼治疗有效，脑转移和脑膜转移的症状都有好转，我会建议继续吃劳拉替尼。

如果存在脑水肿的症状，则可以考虑联用贝伐来改善，如果没有脑水肿，那么目前没有循证医学证据来证明联用贝伐对于总体PFS或OS有什么影响。所以我建议还是单药劳拉替尼就可以，因为贝伐之前已经用了很久了。

从一些临床经验来看，对于ALK阳性的病人，一旦靶向治疗出现进展，后续就算改用化疗，肿瘤也会进展得比较快。后续预计的PFS，也就是疾病能控制的时间可能会比较短。三线用劳拉替尼，其实PFS也是有限的，后续一旦出现进展症状，我觉得就可以考虑全脑放疗了。

综上所述，全身治疗方案，我还是建议暂时先不用化疗，先用劳拉替尼直到出现进展，之后再考虑化疗，如果有脑水肿，可以考虑联用贝伐。

最后一个问题是针对脑部多发合并脑膜转移的最佳治疗方案是什么？我认为不存在最佳方案，因为每个病人的情况都不一样。如果放疗能够有效控制住脑实质转移，只是单纯的脑膜转移进展，我会建议对脑脊液再做一次基因检测。后续如果没有靶向药的情况下，鞘注也是一个可以考虑的方案。

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